Das Projekt „1000 Klinische Genome“ gründet auf einer Vernetzung der Zentren für Seltene Erkrankungen in Bayern und hat das Ziel, ursächliche Sequenzvarianten im Genom von mindestens 1.000 Patienten mit einer seltenen Erkrankung aber genetisch unklarer Diagnose zu identifizieren. Die Bestimmung von DNA- und RNA-Sequenzen wird in einem zentralen Labor auf dem neuesten technischen Stand der Genomsequenzierung durchgeführt. Die Berechnung und Speicherung der Daten erfolgt ebenso zentral am Leibniz-Rechenzentrum. Ärzte und Patienten an den Zentren erhalten einen netzbasierten, kontrollierten Zugang für eine dezentrale Auswertung und Interpretation. Das Projekt verbessert die Versorgung von Patienten mit Seltenen Erkrankungen und schafft Kristallisationspunkte für die Erforschung neuer Behandlungsstrategien.
Die Auswahl von 1.000 nicht-diagnostizierten Patienten mit Seltenen Erkrankungen erfolgt an den Zentren für Seltene Erkrankungen in München, Regensburg, Erlangen und Würzburg über einen Zeitraum von 4 Jahren (2018-2022). Ablauf von Probenversand und Rücksendung der erhobenen Daten wird von allen teilnehmenden Zentren besprochen und konsentiert. Alle fünf Standorte verfügen bereits über Erfahrungen mit Exom-Analysen, die nur kodierende Anteile des Genoms untersuchen. Die Analyse der Daten im Projekt „1000 Klinische Genome“ wird jetzt erweitert auf die Untersuchung vollständiger Sequenzen, sowohl der kodierenden als auch der nicht-kodierenden Anteile des Genoms. Dies entspricht quantitativ einer Steigerung des Sequenzieraufwands um mehr als eine Größenordnung. Auf einer zentralen Datenbank am LRZ in Garching werden Genomdaten und eine Auswahl an Phänotypdaten gespeichert und kontrolliert für die fünf beteiligten Zentren zur Verfügung gestellt.
Die Genomanalyse erfolgt in vier Schritten. Zuerst erstellt ein klinisches Team eine Synopse des bisherigen Krankheitsverlaufes eines Patienten. Nach Asservierung der Bioproben wird eine Sequenzierung des gesamten Genoms und des Transkriptoms des Patienten-DNA und RNA auf der zentralen Sequenzierplattform in München durchgeführt. Diese wurde im Jahr 2016 gemeinsam von den Münchener Universitäten LMU und TU sowie Max-Planck-Institut für Psychiatrie und Helmholtz Zentrum geschaffen. Darauf erfolgt eine Zuordnung von Genotyp (DNA-Sequenzvarianz) und Phänotyp (klinische Zeichen und Symptome) an den einzelnen Zentren durch die lokalen Analyse-Teams mit Online-Zugriff auf die zentrale Datenbank für Genotypen und Phänotypen. Eine Analysepipeline mit Zugriff auf eine zentrale Exom-Datenbank ist bereits etabliert und wird für das Projekt zum Einsatz kommen und allen ZSEs zur Verfügung stehen. Die zentrale Datenbank ermöglicht sowohl gemeinsame Auswertungen auf der Basis aller aufgezeichneten Datensätze als auch dezentrale Analysen der jeweiligen Genom- und Transkriptionssequenzen eines Standorts. In einem letzten Schritt wird ein Genombefund und eine Diagnose bzw. Therapieempfehlung erstellt.
Mit dieser Initiative soll Bayern und seine Hochschulstandorte im internationalen Wettbewerb als Leitregion für die Entwicklung digitalisierter Medizinversorgungskonzepte wahrgenommen werden. Bei dem hier beschriebenen Projekt handelt es sich um die Etablierung einer Datenbankinfrastruktur zum Zweck der Diagnostik Seltener Erkrankungen. Die geschaffene Genomdatenbank fungiert als Bindeglied zwischen den Standorten der bayerischen Hochschul- und auch außeruniversitären Forschung.
Langfristig ist auch die Integration privater Institutionen denkbar. Die Entwicklung schafft eine intensive Kommunikation und durch Synergien eine Basis für zukünftige Entwicklungen der bayerischen Spitzenmedizin. Das Projekt ist auch mit dem Bayerischen Forschungsverbund induzierte pluripotente Stammzellen (forIPS) verknüpft, da von Patienten Blutzellen sowie Hautbiopsien für Fibroblastenkulturen entnommen und asserviert werden und sich dadurch die Möglichkeit der Generierung von Stammzellen eröffnet.
Genomanalysen erlauben bei mindestens einem Drittel der Fälle eine molekulare Diagnose. Eine solche Diagnose beendet in vielen Fällen eine zeit- und kostenaufwändige Suche nach einer rationalen Erklärung und Einordnung der Erkrankung („Diagnostische Odyssee“). Eine Diagnose ermöglicht zudem Familienuntersuchungen und Pränataldiagnostik sowie den Vergleich mit Literaturdaten mit genaueren Informationen über Verlauf und Prognose. Bei einer wachsenden Zahl von Fällen eröffnen molekulare Diagnosen darüber hinaus die Möglichkeit für Therapieverbesserungen oder für den Einschluss in laufende Therapiestudien.
Die medizinischen Hochschulen in Bayern sollen eine Vorreiterrolle auf dem Gebiet der Seltenen Erkrankungen übernehmen. Analog zum Krebssektor geht es darum, jedem nicht-diagnostizierten Patienten mit einer seltenen Erkrankung eine Genomanalyse anzubieten um eine eindeutige Diagnose zu stellen. Dadurch wird in vielen Fällen eine individuelle Therapieempfehlung möglich. Zunächst müssen im Rahmen einer Studie die klinischen Daten der Patienten mit Seltenen Erkrankungen erhoben werden. Begleitend erfolgt die Asservierung der Bioproben, anschließend die Sequenzierung, die Analyse und Interpretation der Daten und zuletzt die Besprechung der Ergebnisse mit den Patienten. Längerfristig ist angestrebt, das Verfahren in eine erstattungsfähige Leistung in die Regelversorgung zu überführen.
Seltene Erkrankungen gewinnen zunehmend an Aufmerksamkeit, sowohl in der Patientenversorgung als auch in der medizinischen Forschung. Das Fehlen wirksamer Behandlungskonzepte für diese Erkrankungsgruppen und die notwendige hohe Spezialisierung auf der klinischen Seite sowie in der Forschung erfordern zum einen die Zentrumsbildung und zum anderen einen hohen Vernetzungsgrad der Zentren untereinander. Das Projekt „1000 Klinische Genome“ bedient beide Felder, es schafft eine zentrale Infrastruktur für die Speicherung und Analyse genomischer Daten und es stärkt den Grad der Vernetzung.
Eine Erkrankung gilt als selten, wenn nicht mehr als 5 von 10.000 Menschen das spezifische Krankheitsbild aufweisen. Mehr als 5.000 Erkrankungsentitäten, auch "Orphan Diseases" genannt, werden aktuell zu den Seltenen Erkrankungen gezählt. Eine große Mehrheit der seltenen Krankheiten ist genetisch bedingt, daher machen sich viele schon bei der Geburt oder im frühen Kindesalter bemerkbar. Andere entwickeln sich erst im Erwachsenenalter. Viele dieser Krankheiten sind lebensbedrohlich oder führen zu schweren Einschränkungen der Lebensqualität und der Teilhabe. Der Weg zu einer Diagnose ist oft lang und wirksame Therapien sind rar. Es kommt zu chronischen Verläufen und die Patienten sind dauerhaft auf ärztliche Behandlung angewiesen.
Das Projekt legt an den Universitätskliniken in Bayern den Grundstein für ein neues Konzept bei der Diagnostik von Patienten mit Seltenen Erkrankungen. Daraus resultieren zwei zukunftsfähige Entwicklungen mit Pilotcharakter. Erstens wird durch die Einrichtung interdisziplinärer Teams aus Klinikern und Genetikern an den Zentren das Konzept der „Genomischen Medizin“ gestärkt; mit Anknüpfungspunkten an andere medizinische Bereiche, wie z. B. die Onkologie, die Neurologie oder die Kardiologie. Zweitens entsteht durch die zentrale Datenauswertung und Speicherung sensibler Patientendaten ein netzbasierter, kontrollierter Zugang für Patienten, behandelnde Ärzte und die Forschung.
Zu den wichtigsten Komponenten medizinischen Denkens zu allen Zeiten gehören die Suche nach Ursachen von Erkrankungen sowie der Vergleich aus den Erfahrungen und Behandlungsergebnissen von Einzelfällen. Bei Patienten mit Seltenen Erkrankungen ist die Notwendigkeit der Ursachenforschung und des Vergleichs von Einzelfällen so offensichtlich wie zwingend. Deshalb kommt dieser Gruppe von Erkrankungen eine Vorreiterrolle bei der Entwicklung von Zukunftskonzepten für die Medizin zu. Lösungsansätze für die zwei folgenden Problemfelder werden dabei entwickelt:
a) Automatisierung der Diagnostik. Anstelle von Einzelgenen sollen vollständige Genome von Patienten und deren Eltern digitalisiert und mit Hilfe von Computerprogrammen ausgewertet werden. Ein Team von Experten an den Zentren für Seltene Erkrankungen beurteilt anschließend die vom Programm vorgeschlagene Auswahl krankheits-assoziierter Sequenzvarianten.
b) Datenbanken für genomische und phänotypische Daten. Behandelnde Ärzte und Patienten liefern standardisiert Informationen zu Merkmalsbeschreibungen. Es erfolgen Einträge ausgewählter phänotypischer Merkmale in eine zentrale Datenbank zusammen mit genotypischen Daten. Die Speicherung der Daten erfolgt über ein zentrales Datenkompetenzzentrum (LRZ), das Skalierbarkeit und Datensicherheit garantiert. Datenschutzkonforme Zugangsregelungen sichern Interessen der Patientenversorgung und der Forschung.
Geplante Laufzeit:
01.09.2018 - 31.08.2022
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